Modélisation mathématique de la dégradation des ARNm bactériens et intégration de données omiques - INRIA - Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2020

Mathematical modeling of bacterial mRNA degradation and integration of omics data

Modélisation mathématique de la dégradation des ARNm bactériens et intégration de données omiques

Résumé

Adaptation of bacterial physiology to environment involves regulations of gene expression. The control of mRNA concentrations is one of them. It results from a balance between mRNA transcription and degradation rates. While these two mechanisms are well-studied at the molecular level in Escherichia coli, their contributions to transcript levels at the genome-wide level remain poorly understood. The emergence of dynamic omics data opens up new opportunities to better understand the regulation of mRNA degradation in response to environmental changes. This mass of omics data is often under-utilised. Approaches without a priori are generally used to analyse these data. However, computational cost reduction and knowledge advancements about bacterial mRNA degradation and both mechanistic and statistical modelling should permit deeper investigations. In this work, different approaches to model and analyse dynamic transcriptomic data previously obtained by T. Esquerré in E.coli are approached with the angle of systems biology. The idea is to extend past work on the subject with mathematical and statistical modelling to push further our understanding of this biological problem. More precisely, a mechanistic model of bacterial mRNA degradation was created. This model allows to establish the key role of competition between mRNAs in the variability of mRNA stability and the occurrence of delays before degradation. A statistical methodology based on non-linear mixed-effect models was adapted to the mechanistic model and tested for the estimation of model parameters from dynamic omics data. Biological interpretation of the estimated parameters shows the pivotal role of competition in tuning mRNA stability through the tight coupling of mRNA degradation to transcription. This is a new global regulatory mechanism of mRNA decay. Sole 10% of mRNAs are regulated by additional factors such as small RNAs
L'adaptation de la physiologie bactérienne à l'environnement met en jeu des régulations de l’expression génique. Le contrôle de la concentration des ARNm est l'une d'entre elles. Cette concentration dépend à la fois d'une balance entre les vitesses de transcription et de dégradation des messagers. Si ces deux mécanismes sont bien étudiés à l’échelle moléculaire chez Escherichia coli, leurs rôles respectifs dans la régulation du niveau des transcrits à l’échelle du génome restent encore mal compris. L'apparition de données omiques en dynamique permet de mieux caractériser la régulation de la dégradation des ARNm en réponse à des changements environnementaux. Cette masse de données omiques est souvent sous-exploitée. Des approches sans a priori sont généralement utilisées pour analyser ces données. Cependant la réduction des coût computationnels et l'avancée des connaissances biologiques du processus de dégradation des ARNm bactériens et de la modélisation mécanistique et statistique permettent d'aller plus loin. Au cours de cette thèse, différentes approches pour modéliser et analyser des données de transcriptomique en dynamique précédemment obtenues par T. Esquerré chez E. coli sont abordées sous le prisme de la biologie des systèmes. L'idée est d'étendre les travaux déjà effectués sur le sujet à l'aide de modèles mathématiques et statistiques afin de pousser notre compréhension de ce problème biologique. Plus précisément, un modèle mécanistique a été créé pour modéliser la dégradation des ARNm bactériens. Ce modèle permet de montrer le rôle de la compétition entre les ARNm dans la variabilité de la stabilité des ARNm et l'apparition de délais avant la dégradation. Une méthodologie statistique utilisant les modèles non linéaires à effets mixtes a été adaptée au modèle mécanistique et éprouvée pour l'estimation des paramètres cinétiques de ce modèle à partir de données omiques dynamiques. L'interprétation biologique des paramètres estimés montre que la compétition joue un rôle majeur dans l'adaptation de la stabilité des ARNm en couplant étroitement la dégradation à la transcription. Il s'agit d'un nouveau mécanisme global de la dégradation. Seuls 10% des ARNm sont en plus régulés par des facteurs comme les petits ARN
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03306903 , version 1 (29-07-2021)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03306903 , version 1

Citer

Thibault Étienne. Modélisation mathématique de la dégradation des ARNm bactériens et intégration de données omiques. Statistiques [math.ST]. Université de Lyon, 2020. Français. ⟨NNT : 2020LYSE1271⟩. ⟨tel-03306903⟩
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