Spatacsin in neurodevelopment : critical for lysosomal calcium & cortical progenitor function
Rôle de la spatacsin dans le neurodéveloppement : essentiel pour l'homéostasie calcique lysosomale et la fonction des progéniteurs corticaux
Résumé
Hereditary spastic paraplegia type 11 (SPG11) is a rare neurogenetic disorder characterized by progressive weakness and spasticity in the lower limbs, often with intellectual disability from an early age. SPG11 is caused by loss of function mutations in the SPG11 gene which encodes the protein spatacsin. While traditionally considered a neurodegenerative disease, recent findings suggest that SPG11 also has a substantial neurodevelopmental component that contributes to disease etiology. Although the precise subcellular role of spatacsin remains unclear, it has been observed to be involved in autophagic lysosomal machinery, as well as lysosome trafficking. However, the precise mechanisms by which the loss of spatacsin contributes to the neurodevelopmental pathology of SPG11 are not fully understood. In order to investigate how the loss of spatacsin alters brain formation we made use of human three-dimensional induced pluripotent stem cell (iPS)-derived cortical organoids, as well as human iPS-derived neural progenitor cells (NPCs). These in vitro models allowed us to observe the subcellular dysfunction of SPG11 at the earliest stages of cortex formation. We found that spatacsin loss of function leads to the accumulation of intralysosomal calcium in these NPCs, and that this accumulation can be alleviated using the molecule ML-SA1, an agonist of the TRPML1 lysosomal calcium channel. Moreover, we observed several abnormalities in SPG11 cortical organoids that could be restored upon treatment with ML-SA1, including: reduced proliferation of progenitors, diminished apical tight junctions, dysregulated transcription, and abnormal mTORC1 activity. These findings elaborate on SPG11 dysfunction in cortical development, which are due, at least in part, to elevated intralysosomal calcium levels, which are known to play a crucial role in cell signaling processes. This study not only enhances our understanding of SPG11 pathology but also highlights potential therapeutic targets for mitigating its effects.
La paraplégique spastique héréditaire de type 11 (SPG11) est un trouble neurogénétique rare caractérisé par une faiblesse progressive et une spasticité des membres inférieurs, et souvent par une déficience intellectuelle dès l'enfance. SPG11 est causée par des mutations de type perte de fonction dans le gène SPG11 qui code la protéine spatacsine. Quoique traditionnellement considérée comme une maladie neurodégénérative, des découvertes récentes suggèrent que SPG11 a également une composante neurodéveloppementale qui pourrait contribuer à l'étiologie de la maladie. Bien que le rôle subcellulaire précis de la spatacsine reste flou, il a été observé qu'elle est impliquée dans la fonction et le trafic des lysosomes. Cependant, les mécanismes précis par lesquels la perte de spatacsine contribue à la pathologie neurodéveloppementale de SPG11 ne sont pas entièrement compris. Afin d'étudier comment la perte de spatacsine perturbe la formation du cerveau, nous avons utilisé des organoïdes corticaux dérivés de cellules souches pluripotentes induites humaines en trois dimensions, ainsi que des cellules progénitrices neurales dérivées de cellules souches pluripotentes induites humaines. Cela nous a permis d'observer les dysfonctions subcellulaires dues aux mutations SPG11 aux stades les plus précoces de la formation du cortex. Nous avons constaté que la perte de spatacsine entraîne l'accumulation de calcium intralysosomal dans ces cellules progénitrices neurales, et que cette accumulation peut être atténuée en utilisant la molécule ML-SA1, un agoniste du canal calcique lysosomal TRPML1. De plus, nous avons observé plusieurs anomalies dans les organoïdes corticaux SPG11 qui pouvaient être restaurées après un traitement par ML-SA1, notamment : une prolifération réduite, des jonctions serrées apicales diminuées, une dérégulation de la transcription, et une activité anormale de la voie mTORC1. Ces découvertes mettent en évidence le rôle de la dysfonction de la SPG11 dans le développement cortical, due, au moins en partie, à des niveaux élevés de calcium intralysosomal, connus pour jouer un rôle crucial dans les processus de signalisation cellulaire. Cette étude non seulement améliore notre compréhension de la pathologie SPG11, mais met également en évidence des cibles thérapeutiques potentielles pour atténuer ses effets.
Domaines
Neurosciences [q-bio.NC]| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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