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Article Dans Une Revue Nature Genetics Année : 2015

Genetic association analyses highlight biological pathways underlying mitral valve prolapse

Nathan Tucker
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Francesca N. Delling
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Katelynn Toomer
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Ronen Durst
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Leticia Fernandez-Friera
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Jorge Solis
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Ming-Huei Chen
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Yohan Bosse
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Emelia J. Benjamin
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Su Hao Lo
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Elena Dolmatova
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Patrick T. Ellinor
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Ramachandran S. Vasan
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Roger R. Markwald
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Russell A. Norris
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David J. Milan
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Susan A. Slaugenhaupt
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Robert A. Levine
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Albert A. Hagege
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Résumé

Nonsyndromic mitral valve prolapse (MVP) is a common degenerative cardiac valvulopathy of unknown etiology that predisposes to mitral regurgitation, heart failure and sudden death. Previous family and pathophysiological studies suggest a complex pattern of inheritance. We performed a meta-analysis of 2 genome-wide association studies in 1,412 MVP cases and 2,439 controls. We identified 6 loci, which we replicated in 1,422 cases and 6,779 controls, and provide functional evidence for candidate genes. We highlight LMCD1 (LIM and cysteine-rich domains 1), which encodes a transcription factor and for which morpholino knockdown of the ortholog in zebrafish resulted in atrioventricular valve regurgitation. A similar zebrafish phenotype was obtained with knockdown of the ortholog of TNS1, which encodes tensin 1, a focal adhesion protein involved in cytoskeleton organization. We also showed expression of tensin 1 during valve morphogenesis and describe enlarged posterior mitral leaflets in Tns1(-/-) mice. This study identifies the first risk loci for MVP and suggests new mechanisms involved in mitral valve regurgitation, the most common indication for mitral valve repair
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Christian Dina, Nabila Bouatia-Naji, Nathan Tucker, Francesca N. Delling, Katelynn Toomer, et al.. Genetic association analyses highlight biological pathways underlying mitral valve prolapse. Nature Genetics, 2015, 47 (10), pp.1206-1211. ⟨10.1038/ng.3383⟩. ⟨hal-01191656⟩
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