Identifiée par Fuller Albright en 1942, la pseudohypoparathyroïdie constitue le premier état décrit de résistance tissulaire à une hormone. Les patients révélaient un curieux phénotype : petite taille, surcharge pondérale, brachymétacarpie et -tarsie, ossifications sous-cutanées, retard mental. Les valeurs basses de la calcémie étaient rebelles à l’administration d’extraits parathyroïdiens. Lors de l’intervention chirurgicale ou de l’autopsie, les parathyroïdes étaient présentes et mêmes hypertrophiques. L’affection a pu être rapportée non pas à une anomalie du récepteur de la parathormone (PTH), mais à un défaut des protéines Gs liant le récepteur à l’unité effectrice productrice de l’AMPc. Une mutation perte de fonction du gène GNAS codant Gs est responsable de la maladie, transmise selon un mode autosomique dominant. L’expression diffère selon que l’affection est transmise par le père ou la mère (mécanisme de l’empreinte parentale). L’ubiquité des protéines de liaison a permis de comprendre pourquoi la résistance n’est pas réservée à la réceptivité notamment rénale de la PTH, suscitant hypocalcémie, hyperphosphatémie, défaut d’activation du 25-hydroxycholécalciférol. À des degrés divers, la résistance entrave l’action de la PTHrP (durant la vie embryonnaire), de la TSH (et de la TRH), des gonadotrophines, de l’hormone de croissance et de la GH-RH, de la leptine, de la calcitonine… ; elle explique aussi les altérations constatées de la mélanogenèse, des sensorialités olfactive, auditive… Différents phénotypes de la maladie (dont les tableaux de pseudo-pseudohypoparathyroïdie sans ostéodystrophie d’Albright, pseudo-hypohyperparathyroïdie avec atteinte osseuse analogue à celle de l’hyperparathyroïdie primaire) ont été rapportés qu’expliquent des sites différents d’inactivation des messages hormonaux.