Mathematical Modeling of Cytotoxic T Lymphocytes
Modélisation aléatoire de l'activité des Lymphocytes T Cytotoxyques
Résumé
This thesis studies some statistical and probability properties of the dynamic of Cytotoxic T Lymphocyte
(CTL, immune cells) and a tumor nodule. This work is in close collaboration with Salvatore
Valitutti team at INSERM. Considering the complexity of developing an in vitro tumor nodule, we
develop an agent based model to describe and understand the interaction between CTL and tumor.
Numerical experiments highlight two important parameters in CTL immune response against tumor
mass. Primarily the CTL displacement, in other words, direct CTL towards the nodule is in favor of
the immune system rather than non oriented displacement. Moreover, the maximal number of tumor
cells killed by one CTL is the second parameter, in this manner, the higher this number, the higher
the probability to eradicate the nodule.
To decipher the tumor nodule behavior during an immunotherapy process that consists directing
CTL toward tumor mass, a system of ODE, deduce from a microscopic analysis of stochastic
processes, is developed. A Brownian motion describes the non-directed CTL displacement and a
Ornstein-Uhlenbeck process is proposed for biased displacement of CTL. Using hitting time and quasistationary
distribution, we identify a phase transition in CTL number leading to tumor eradication,
this number is lower under simulated immunotherapy (with a self-attracting CTL population).
In the study of cytolytic activity of the CTL, we suggest a mixture model of Poisson distributions,
to describe the number of target cells killed by one CTL. The EM algorithm is implemented to estimate
the parameter of such mixture. A non asymptotic penalized criteria is proposed to estimate the number
of components of the mixture. With such theoretical study applied on real dataset, we highlight the
existence of two CTL subpopulations, one that kills on average many target cells, and a second which
kill a few number of target cells.
Ce travail de thèse étudie des propriétés probabilistes et statistiques de la dynamique entre des cellules
immunitaires, plus spécialement des Lymphocytes T Cytotoxiques (CTL), et un nodule tumoral.
Il se situe en étroite collaboration avec l’équipe de Salvatore Valitutti de l’INSERM à l’hôpital Purpan.
Motivé par le constat qu’il est difficile pour les biologistes de reproduire in vitro un nodule tumoral, et
qu’il est encore plus difficile d’appréhender l’interaction de ce dernier avec des CTL, nous proposons
un modèle agent centré pour modéliser cette interaction.
Notre travail a mis en évidence l’existence de 2 paramètres importants dans la réponse immunitaire
apportée par les CTL, notamment aux travers d’expériences numériques. Le premier est le déplacement
des CTL. Plus précisement, diriger les CTL vers le nodule plutôt qu’un déplacement non orienté, rend
la réponse immunitaire plus efficace. En outre, le nombre de cellules tumorales éliminées par un seul
CTL est le second paramètre, plus ce dernier est grand plus la réponse est efficace.
Nous proposons un système couplé d’EDO afin d’en déduire, d’une analyse microscopique de processus
stochastiques, le comportement d’un nodule tumoral soumis ou non à une immunothérapie qui
consiste à attirer les CTL vers le nodule. Nous proposons alternativement un mouvement Brownien
pour le déplacement non dirigé des CTL ou un processus d’Ornstein-Uhlenbeck pour des CTL dirigés.
En utilisant des outils de temps d’atteinte et de mesures quasi-stationnaires, nous mettons en évidence
une transition de phase dans le nombre de CTL menant à l’éradication d’un nodule et que cette
transition se produit avec moins de CTL sous immunothérapie.
Dans l’étude de l’activité cytolytique d’un CTL, nous proposons un modèle de mélange de lois de
Poisson pour décrire le nombre de cellules cibles éliminées par un seul CTL. L’algorithme EM est mis
en place pour estimer les paramètres d’un tel mélange. Nous proposons alors un critère pénalisé non
asymptotique pour estimer le nombre de lois composant le mélange. Cela a mis en évidence l’existence
de deux sous-populations de CTL, celle qui élimine beaucoup de cellules cibles et ceux qui en élimine
peu.