Optimization of VADS oncology treatment through supportive care and analysis of molecular resistance
Optimisation de la prise en charge en cancérologie des VADS par les soins de support et l'analyse des résistances moléculaires
Résumé
The clinical research theme is centered on the management of Head and Neck cancers (HNC) and
mainly the integration, in a fragile population with numerous comorbidities, of supportive care. In this
treatment we evaluate the use of a digital platform integrating psychosocial and empowerment
activities through therapeutic education. This platform is currently undergoing a feasibility study in
digestive oncological surgery and Head and Neck cancers and will then be tested on a larger population
of patients treated in ENT oncological surgery. Clinical research work is also focused on the study of
treatment times in a population which also has a tendency towards late consultation (more than 50%
between 3 and 6 months). Indeed, the early delay being an independent factor in improving survival,
the importance of shortening these durations of care takes on its full meaning.
The applied translational research theme focuses on prognostic markers. Indeed, Head and Neck
cancers maintain poor 5-year survival rates (<50%) regardless of location and despite technological
and medical advances in recent decades. A first line of work focuses on the association of two
transmembrane proteins CD44 and TrkA via stimulation by NGF. The co-localization of CD44 variant 3
and the TrkA protein on the membrane surface was increased by the presence of the nerve growth
factor NGF. This presence of NGF increased the migratory capacity of Head and Neck cancer squamous
cell lines (HNSCC) and this interaction demonstrated in breast cancer cells was also present in HNSCC
lines. A second line of work focuses on the sortilin/EGFR association. The impact of peri-nervous
infiltration in increasing loco-regional recurrence and decreasing recurrence-free survival is
demonstrated, with the presence of an alteration in quality of life linked to pain. The involvement of
neurotrophins such as NGF or sortilin in peri-neural invasion has recently become known in lung
cancer. Our objective was therefore to know if this involvement was present in ENT. Sortilin is a
multifunctional sorting receptor playing a role in protein sorting, signaling and recruitment of endocytic
proteins. These ligands are neurotensin, pro-NGF and pro-BDNF. EGFR is a transmembrane receptor
involved in cell proliferation, migration and differentiation pathways, its alteration is early in
carcinogenesis with overexpression in 90% of HNC, but with effectiveness of cetuximab, a monoclonal
antibody with Marketing Authorization in HNC, remaining low. This low efficiency is probably related to
cellular escape pathways. We demonstrated the presence within HNSCC of all the players (sortilin, NGF
and EGFR). Under the effect of pro-NGF, co-localization of the Sortilin and EGFR receptors led to a
probable endocytosis of the EGFR and therefore to a lesser expression of it on the surface and
therefore a low availability for its ligand EGF and the effect seemed significant on survival in a cohort of
patients presenting a strong labeling of the association of the two receptors versus a strong labeling of
sortilin alone which for its part seemed more pejorative on the prognosis
La thématique de recherche clinique est centrée sur la prise en charge des cancers des VADS et
principalement l’intégration, dans une population fragile et présentant de nombreuses comorbidités,
des soins de support. Dans cette prise en charge nous évaluons l’utilisation d’une plateforme
numérique intégrant des activités psychosociales et d’autonomisation par l’éducation thérapeutique.
Cette plateforme est actuellement en étude de faisabilité en chirurgie cancérologique digestive et des
VADS et sera ensuite testée sur une population plus large de patients pris en charge en chirurgie
oncologique ORL. Le travail de recherche clinique est également centré sur l’étude des délais de prise
en charge dans une population qui a par ailleurs une tendance à une consultation tardive (plus de 50%
entre 3 et 6 mois). En effet, le délai précoce étant un facteur indépendant d’amélioration de la survie,
l’importance de raccourcir ces durées de prise en charge prend tout son sens.
La thématique de recherche appliquée translationnelle est centrée sur les marqueurs pronostiques. En
effet, les cancers des VADS conservent des survies à 5 ans péjoratives (<50%) et ce quel que soit la
localisation et malgré les avancées technologiques et médicales de ces dernières décennies. Un premier
axe de travail est centré sur l’association de deux protéines transmembranaires CD44 et TrkA via la
stimulation par le NGF. La co-localisation du variant 3 de CD44 et de la protéine TrkA à la surface
membranaire était augmentée par la présence du NGF facteur de croissance nerveux. Cette présence
du NGF augmentait la capacité de migration de lignées cellulaires cancéreuses des VADS (HNSCC) et
cette interaction démontrée dans les cellules de cancer du sein était également présente dans des
lignées HNSCC. Un second axe de travail se concentre sur l’association sortiline/EGFR. Il est démontré
l’impact de l’infiltration péri nerveuse dans l’augmentation de la récidive loco-régionale et la diminution
de la survie sans récidive, avec la présence d’une altération de la qualité de vie liée aux douleurs.
L’implication de neurotrophines comme NGF ou sortiline, dans l’invasion péri neurale, est connu depuis
peu dans le cancer du poumon. Notre objectif était donc de savoir si cette implication était présente en
ORL. La sortiline est un récepteur de tri multifonctionnel jouant un rôle dans le tri protéique, la
signalisation et le recrutement de protéines d’endocytose. Ces ligands sont la neurotensine, le pro-NGF
et le pro-BDNF. EGFR est un récepteur transmembranaire impliqué dans les voies de prolifération
cellulaire, de migration et de différenciation, son altération est précoce dans la cancérogenèse avec
une surexpression dans 90% des cancers des VADS, mais avec une efficacité du cetuximab, anticorps
monoclonal ayant l’AMM en cancérologie des VADS, restant faible. Cette faible efficacité étant
probablement en rapport avec des voies d’échappement cellulaire. Nous avons démontré la présence
au sein des HNSCC de tous les acteurs (sortiline, NGF et EGFR). Sous l’effet du pro-NGF, une colocalisation des récepteurs sortiline et EGFR conduisait à une probable endocytose de l’EGFR et donc à
une moindre expression de celui-ci à la surface et de ce fait une faible disponibilité pour son ligand EGF
et l’effet semblait significatif sur la survie dans une cohorte de patients présentant un marquage fort de
l’association des deux récepteurs versus un marquage fort de sortiline seule qui de son côté semblait
plus péjoratif sur le pronostic.
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