Enhanced triacylglycerol catabolism by carboxylesterase 1 promotes aggressive colorectal carcinoma - Université de Lille
Article Dans Une Revue The Journal of clinical investigation Année : 2021

Enhanced triacylglycerol catabolism by carboxylesterase 1 promotes aggressive colorectal carcinoma

Federica Begalli
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Laura Tornatore
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James L. Alexander
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Alessandra Di Veroli
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Shi-Chi Leow
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Thamil S. Vaiyapuri
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James K. Ellis
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Daniela Verzella
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Jason Bennett
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Luca Savino
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Yue Ma
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James S. Mckenzie
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Maria Luisa Doria
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Sam E. Mason
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Kern Rei Chng
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Hector C. Keun
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Gary Frost
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Vinay Tergaonkar
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Katarzyna Broniowska
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Walter Stunkel
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James M. Kinross
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Gabriele Cruciani
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Résumé

The ability to adapt to low-nutrient microenvironments is essential for tumor cell survival and progression in solid cancers, such as colorectal carcinoma (CRC). Signaling by the NF-kappaB transcription factor pathway associates with advanced disease stages and shorter survival in patients with CRC. NF-kappaB has been shown to drive tumor-promoting inflammation, cancer cell survival, and intestinal epithelial cell (IEC) dedifferentiation in mouse models of CRC. However, whether NF-kappaB affects the metabolic adaptations that fuel aggressive disease in patients with CRC is unknown. Here, we identified carboxylesterase 1 (CES1) as an essential NF-kappaB-regulated lipase linking obesity-associated inflammation with fat metabolism and adaptation to energy stress in aggressive CRC. CES1 promoted CRC cell survival via cell-autonomous mechanisms that fuel fatty acid oxidation (FAO) and prevent the toxic build-up of triacylglycerols. We found that elevated CES1 expression correlated with worse outcomes in overweight patients with CRC. Accordingly, NF-kappaB drove CES1 expression in CRC consensus molecular subtype 4 (CMS4), which is associated with obesity, stemness, and inflammation. CES1 was also upregulated by gene amplifications of its transcriptional regulator HNF4A in CMS2 tumors, reinforcing its clinical relevance as a driver of CRC. This subtype-based distribution and unfavorable prognostic correlation distinguished CES1 from other intracellular triacylglycerol lipases and suggest CES1 could provide a route to treat aggressive CRC.
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hal-04019357 , version 1 (08-03-2023)

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Citer

Daria Capece, Daniel d'Andrea, Federica Begalli, Laura Goracci, Laura Tornatore, et al.. Enhanced triacylglycerol catabolism by carboxylesterase 1 promotes aggressive colorectal carcinoma. The Journal of clinical investigation, 2021, 131 (11), pp.e137845. ⟨10.1172/JCI137845⟩. ⟨hal-04019357⟩

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