Management of cytokine release syndrome in adult and pediatric patients undergoing CAR-T cell therapy for hematological malignancies: Recommendation of the French Society of Bone Marrow and cellular Therapy (SFGM-TC)
Résumé
The cytokine release syndrome (CRS) is the most common complication after adoptive immunotherapies such as chimeric antigen receptor T cells (CAR-T). The incidence varies from 30 to 100% depending on the CAR-T construct, cell doses and the underlying disease. Severe cases may involve 10 to 30% of patients. The triggering event is the activation of the CAR-T, after meeting with their target. The T cell activation leads to the release of effector cytokines, such as IFNγ, TNFα and IL2, that are responsible for the activating of monocyte/macrophage system, resulting in the production of pro-inflammatory cytokines, (including IL6, IFN-γ, IL10, MCP1) and associated with a significant elevation of CRP and ferritin. The CRS usually appears between 1 and 14days after the infusion of the cells and can last from 1 to 10days. Rare fatal cases have been reported in the literature. The first symptom is often a fever, sometimes very high, which must alert and reinforce the surveillance. In moderate forms, one can find fatigue, headache, rash, arthralgia and myalgia. T cell-related encephalopathy (CRES) syndrome may occur concomitantly. In case of aggravation, a vasoplegic shock associating capillary leakage and respiratory distress can occur. Close clinical monitoring is essential right from the injection to quickly detect the first symptoms. The treatment of severe forms, in addition to symptomatic management involves monoclonal antibodies targeting the IL6 or IL6 receptor, and sometimes steroids. Close cooperation with intensive care units is essential since 20 to 50% of patients require intensive care unit transfer.
Le syndrome de relargage des cytokines (CRS) a été décrit avec l’utilisation de différentes thérapeutiques et surtout des immunothérapies adoptives telles que les cellules CAR-T (CAR-T). Le CRS est la complication la plus fréquente après CAR-T. L’incidence varie de 30 à 100 %. Les cas sévères concernent 10 à 30 % des patients. L’événement déclenchant est l’activation des CAR-T, après rencontre avec leur cible. Ceci entraîne la libération de cytokines effectrices, telles que IFNγ, TNFα et IL2, activant à leur tour le système monocyte/macrophage, entraînant la production de cytokines pro-inflammatoires, (incluant IL6, IFN-y, IL10, MCP1) associée à une élévation importante de la CRP et de la ferritine. Le CRS apparaît généralement entre 1 et 14 jours après l’injection et peut durer de 1 à 10 jours. De rares cas mortels ont été rapportés. Le premier symptôme est souvent une fièvre parfois très élevée nécessitant de renforcer la surveillance. Dans les formes modérées, on trouve fatigue, céphalées, rash, arthralgies et myalgies. Un syndrome d’encéphalopathie lié aux CAR-T (CRES) peut être associé. En cas d’aggravation, un choc vasoplégique associant fuite capillaire et détresse respiratoire peut se rencontrer. Une surveillance clinique rapprochée est indispensable dès l’injection pour détecter rapidement les premiers symptômes. Le traitement des formes sévères, outre une prise en charge symptomatique fait intervenir des anticorps monoclonaux ciblant le récepteur à l’IL6 ou l’IL6, et parfois les stéroïdes. Une coopération étroite avec les services de réanimation est indispensable, 20 à 50 % des patients nécessitant un transfert en unité de soins intensifs.