Comparative study of the allylation of oxindole and coumaranone in batch and continuous flow
Résumé
In organic synthesis, the allylation reaction enables the transfer of an allylic group from one molecule to another. The resulting molecule bearing an unsaturation can be then modified, with reactions such as oxidation or metathesis, allowing the formation of new functionalized products of highest interest. This synthesis typically employs precious transition metals as catalysts, allyl chlorides as allylation reagents, and a nucleophile1. Strong bases are also used to activate the nucleophile, generating stoichiometric amounts of salt. A new, greener synthesis route has been developed, involving a nucleophile and allylic alcohol in the presence of a Nickel-based catalyst and a diphosphine ligand2. This reaction in situ generates a hydroxide ion, which acts as a base to release water as an easily removable and non-toxic byproduct.
The nucleophiles used in this study are oxindole (1) and coumaranone (3) in presence of allylic alcohol as electrophile. The allylation reaction of oxindole leads to various products, including C-allylation and N-allylation, unlike coumaranone, which primarily results in C-allylation products.
The strategy is to translate this reaction into a continuous flow process to take advantage of its selectivity, thermal and mass transfer, and to reduce the reaction time. The reaction setup has been optimized throughout this study to control the selectivity of both substrates and the regioselectivity of oxindole.
En synthèse organique, la réaction d'allylation permet le transfert d'un groupe allylique d'une molécule à une autre. La molécule résultante portant une insaturation peut ensuite être modifiée, avec des réactions telles que l'oxydation ou la métathèse, permettant la formation de nouveaux produits fonctionnalisés du plus haut intérêt. Cette synthèse utilise généralement des métaux de transition précieux comme catalyseurs, des chlorures d'allyle comme réactifs d'allylation et un nucléophile1. Des bases fortes sont également utilisées pour activer le nucléophile, générant des quantités stœchiométriques de sel. Une nouvelle voie de synthèse plus écologique a été mise au point, impliquant un nucléophile et un alcool allylique en présence d'un catalyseur à base de nickel et d'un ligand diphosphine2. Cette réaction in situ génère un ion hydroxyde, qui agit comme une base pour libérer de l'eau en tant que sous-produit facilement éliminable et non toxique.
Les nucléophiles utilisés dans cette étude sont l'oxindole (1) et la coumaranone (3) en présence d'alcool allylique comme électrophile. La réaction d'allylation de l'oxindole conduit à divers produits, y compris l'allylation C et l'allylation N, contrairement à la coumaranone, qui conduit principalement à des produits d'allylation C. La stratégie consiste à traduire cette réaction en un produit de synthèse.
La stratégie consiste à transformer cette réaction en un processus à flux continu afin de tirer parti de sa sélectivité, du transfert thermique et de masse, et de réduire le temps de réaction. La configuration de la réaction a été optimisée tout au long de cette étude afin de contrôler la sélectivité des deux substrats et la régiosélectivité de l'oxindole.