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Article Dans Une Revue Journal of Allergy and Clinical Immunology Année : 2022

Monogenic Early-Onset Lymphoproliferation and Autoimmunity: The Natural History of STAT3 GOF Syndrome.

J. W. Leiding , T. P. Vogel , V. G. J. Santarlas , R. Mhaskar , M. R. Smith , A. Carisey , A. Vargas-Hernandez , M. Silva-Carmona , M. Heeg , A. Rensing-Ehl , Bénédicte Neven (1) , Jérôme Hadjadj (1) , S. Hambleton , T. R. Leahy , M. van Hagen , C. Cunningham-Rundles , C. M. Dutmer , S. O. Sharapova , M. Taskinen , I. Chua , R. Hague , C. Klemann , L. Kostyuchenko , T. Morio , A. Thatayatikom , A. Ozen , A. Scherbina , C. S. Bauer , S. E. Flanagan , E. Gambineri , Lisa Giovannini-Chami (2) , J. Heimall , K. E. Sullivan , E. Allenspach , N. Romberg , S. G. Deane , B. T. Prince , M. Rose , J. Bohnsack , T. Mousallem , R. Jesudas , M. M. dos Santos Vilela , M. O'Sullivan , J. P. Schmid , Š. Průhová , M. Rees , H. Su , S. Bahna , S. Baris , L. M. Bartnikas , A. Chang Berger , T. A. Briggs , S. Brothers , V. Bundy , A. Y. Chan , S. Chandrakasan , M. Christiansen , T. Cole , M. C. Cook , M. M. Desai , U. Fischer , D. A. Fulcher , S. Gallo , A. Gauthier , A. R. Gennery , J. G. Marques , Fréderic Gottrand (3) , B. Grimbacher , E. Grunebaum , E. Haapaniemi , S. Hämäläinen , K. Heiskanen , T. Heiskanen-Kosma , H. M. Hoffman , L. I. Gonzalez-Granado , A. L. Guerreiro , L. Kainulainen , A. Kumar , M. G. Lawrence , C. Levin , T. Martelius , O. Neth , P. Olbrich , A. Palma , N. C. Patel , T. Pozos , K. Preece , S. O. Lugo Reyes , M. A. Russell , Y. Schejter , C. Seroogy , J. Sinclair , E. Skevofilax , D. Suan , D. Suegeorgz , P. Szabolcs , H. Velasco , K. Warnatz , K. Walkovich , A. Worth , M. R. J. Seppänen , T. R. Torgerson , G. Sogkas , S. Ehl , S. G. Tangye , M. A. Cooper , J. D. Milner , L. R. Forbes Satter , S. Aleshkevich , L. M. Allende , T. P. Atkinson , F. Atschekzei , S. Aydemir , U. Aygunes , V. Barlogis , U. Baumann , J. Belko , L. Bezrodnik , A. Biebl , L. Broderick , N. J. Bunin , M. S. Caldirola , M. Castelle , F. Celmeli , L. M. Charbonnier , T. A. Chatila , D. Chellapandian , H. Cokugras , N. Conlon , F. Cox , E. Crickx , B. Dalgic , V. A. Dalm , S. Danielian , N. Dominguez-Pinilla , T. Dujovny , M. Ebbo , A. Eken , B. Esty , A. Fabre , A. Fischer , M. Hannibal , L. Huppert , M. D. Ikeda , S. Jolles , K. W. Jolly , N. Jones , M. Kakakukcu , M. Kanariou , E. Karakoc-Aydiner , T. Karamantziani , C. Kelaidi , M. Keogan , A. P. Kisaarslan , A. Kiykim , A. Klocperk , K. Kotsonis , N. Kuzmenko , S. Leroy , H. Lesmana , D. Lianou , H. Longhurst , M. R. Lorenz , P. Maffucci , A. Manson , S. Marchal , M. Malphettes , L. F. Marega , A. A. Mauracher , K. Meesilpavikai , H. Miller , J. Mombourquette , N. G. Morgan , A. Mukhina , A. Nathalie , B. Nelken , D. Nolan , A. C. Norlin , M. Oleastro , A. Ozcan , M. Pasquet , J. R. Pegler , C. Picard , S. Polychronopoulou , P. Quartier , J. Ramakers , K. L. Randall , V. K. Rao , A. Remiker , G. Resin , P. Richmond , F. Rieux-Laucat , Y. Rodina , P. Rohrlich , J. Sachs , I. Sakovich , C. Santarlas , S. Sari , G. Sawicki , U. Schauer , S. C. Scheffler Mendoza , O. Schvetz , R. E. Schmidt , K. Schwarz , A. Sediva , K. Sinclair , M. Slatter , J. Sleasman , K. Stergiou , N. Suratannon , K. Tanita , G. Thompson , S. Travis , T. Trojan , M. Tsinti , E. Unal , L. Urdinez , F. Vazquez-Gomez , M. Villa , M. Weinrich , M. J. Weiss , B. Wright , E. Yilmaz , R. Zachova , Y. Zhang , J. F. Quesada
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Résumé

Background In 2014, germline signal transducer and activator of transcription (STAT) 3 gain-of-function (GOF) mutations were first described to cause a novel multisystem disease of early-onset lymphoproliferation and autoimmunity. Objective This pivotal cohort study defines the scope, natural history, treatment, and overall survival of a large global cohort of patients with pathogenic STAT3 GOF variants. Methods We identified 191 patients from 33 countries with 72 unique mutations. Inclusion criteria included symptoms of immune dysregulation and a biochemically confirmed germline heterozygous GOF variant in STAT3. Results Overall survival was 88%, median age at onset of symptoms was 2.3 years, and median age at diagnosis was 12 years. Immune dysregulatory features were present in all patients: lymphoproliferation was the most common manifestation (73%); increased frequencies of double-negative (CD4−CD8−) T cells were found in 83% of patients tested. Autoimmune cytopenias were the second most common clinical manifestation (67%), followed by growth delay, enteropathy, skin disease, pulmonary disease, endocrinopathy, arthritis, autoimmune hepatitis, neurologic disease, vasculopathy, renal disease, and malignancy. Infections were reported in 72% of the cohort. A cellular and humoral immunodeficiency was observed in 37% and 51% of patients, respectively. Clinical symptoms dramatically improved in patients treated with JAK inhibitors, while a variety of other immunomodulatory treatment modalities were less efficacious. Thus far, 23 patients have undergone bone marrow transplantation, with a 62% survival rate. Conclusion : STAT3 GOF patients present with a wide array of immune-mediated disease including lymphoproliferation, autoimmune cytopenias, and multisystem autoimmunity. Patient care tends to be siloed, without a clear treatment strategy. Thus, early identification and prompt treatment implementation are lifesaving for STAT3 GOF syndrome.

Dates et versions

hal-04515114 , version 1 (21-03-2024)

Identifiants

Citer

J. W. Leiding, T. P. Vogel, V. G. J. Santarlas, R. Mhaskar, M. R. Smith, et al.. Monogenic Early-Onset Lymphoproliferation and Autoimmunity: The Natural History of STAT3 GOF Syndrome.. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2022, Journal of Allergy and Clinical Immunology, 151, pp.1081-1095. ⟨10.1016/j.jaci.2022.09.002⟩. ⟨hal-04515114⟩
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