Monogenic Early-Onset Lymphoproliferation and Autoimmunity: The Natural History of STAT3 GOF Syndrome.
J. W. Leiding
,
T. P. Vogel
,
V. G. J. Santarlas
,
R. Mhaskar
,
M. R. Smith
,
A. Carisey
,
A. Vargas-Hernandez
,
M. Silva-Carmona
,
M. Heeg
,
A. Rensing-Ehl
,
Bénédicte Neven
(1)
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Jérôme Hadjadj
(1)
,
S. Hambleton
,
T. R. Leahy
,
M. van Hagen
,
C. Cunningham-Rundles
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C. M. Dutmer
,
S. O. Sharapova
,
M. Taskinen
,
I. Chua
,
R. Hague
,
C. Klemann
,
L. Kostyuchenko
,
T. Morio
,
A. Thatayatikom
,
A. Ozen
,
A. Scherbina
,
C. S. Bauer
,
S. E. Flanagan
,
E. Gambineri
,
Lisa Giovannini-Chami
(2)
,
J. Heimall
,
K. E. Sullivan
,
E. Allenspach
,
N. Romberg
,
S. G. Deane
,
B. T. Prince
,
M. Rose
,
J. Bohnsack
,
T. Mousallem
,
R. Jesudas
,
M. M. dos Santos Vilela
,
M. O'Sullivan
,
J. P. Schmid
,
Š. Průhová
,
M. Rees
,
H. Su
,
S. Bahna
,
S. Baris
,
L. M. Bartnikas
,
A. Chang Berger
,
T. A. Briggs
,
S. Brothers
,
V. Bundy
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A. Y. Chan
,
S. Chandrakasan
,
M. Christiansen
,
T. Cole
,
M. C. Cook
,
M. M. Desai
,
U. Fischer
,
D. A. Fulcher
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S. Gallo
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A. R. Gennery
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J. G. Marques
,
Fréderic Gottrand
(3)
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B. Grimbacher
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C. Levin
,
T. Martelius
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O. Neth
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P. Olbrich
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A. Palma
,
N. C. Patel
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T. Pozos
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K. Preece
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S. O. Lugo Reyes
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M. A. Russell
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Y. Schejter
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C. Seroogy
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J. Sinclair
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E. Skevofilax
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D. Suan
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P. Szabolcs
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Résumé
Background
In 2014, germline signal transducer and activator of transcription (STAT) 3 gain-of-function (GOF) mutations were first described to cause a novel multisystem disease of early-onset lymphoproliferation and autoimmunity.
Objective
This pivotal cohort study defines the scope, natural history, treatment, and overall survival of a large global cohort of patients with pathogenic STAT3 GOF variants.
Methods
We identified 191 patients from 33 countries with 72 unique mutations. Inclusion criteria included symptoms of immune dysregulation and a biochemically confirmed germline heterozygous GOF variant in STAT3.
Results
Overall survival was 88%, median age at onset of symptoms was 2.3 years, and median age at diagnosis was 12 years. Immune dysregulatory features were present in all patients: lymphoproliferation was the most common manifestation (73%); increased frequencies of double-negative (CD4−CD8−) T cells were found in 83% of patients tested. Autoimmune cytopenias were the second most common clinical manifestation (67%), followed by growth delay, enteropathy, skin disease, pulmonary disease, endocrinopathy, arthritis, autoimmune hepatitis, neurologic disease, vasculopathy, renal disease, and malignancy. Infections were reported in 72% of the cohort. A cellular and humoral immunodeficiency was observed in 37% and 51% of patients, respectively. Clinical symptoms dramatically improved in patients treated with JAK inhibitors, while a variety of other immunomodulatory treatment modalities were less efficacious. Thus far, 23 patients have undergone bone marrow transplantation, with a 62% survival rate.
Conclusion
: STAT3 GOF patients present with a wide array of immune-mediated disease including lymphoproliferation, autoimmune cytopenias, and multisystem autoimmunity. Patient care tends to be siloed, without a clear treatment strategy. Thus, early identification and prompt treatment implementation are lifesaving for STAT3 GOF syndrome.