Integrated single-cell RNA-seq analysis reveals mitochondrial calcium signaling as a modulator of endothelial-to-mesenchymal transition.
Mathilde Lebas
(1)
,
G. Chinigò
,
Evan Courmont
(1)
,
Louay Bettaieb
(1)
,
Amani Machmouchi
(1)
,
J. Goveia
,
A. Beatovic
,
J. van Kerckhove
,
Cyril Robil
(1)
,
F. S. Angulo
,
M. Vedelago
,
A. Errerd
,
L. Treps
,
Vance Gao
(1)
,
H. C. Delgado de la Herrán
,
Alicia Mayeuf-Louchart
(1)
,
Laurent L'Homme
(1)
,
M. Chamlali
,
C. Dejos
,
Valerie Gouyer
(2)
,
V. N. S. Garikipati
,
D. Tomar
,
H. Yin
,
H. Fukui
,
S. Vinckier
,
A. Stolte
,
L. C. Conradi
,
F. Infanti
,
Loic Lemonnier
(3)
,
E. Zeisberg
,
Y. Luo
,
L. Lin
,
Jean-Luc Desseyn
(2)
,
J. Pickering
,
R. Kishore
,
M. Madesh
,
David Dombrowicz
(1)
,
F. Perocchi
,
Bart Staels
(1)
,
A. F. Pla
,
Dimitra Gkika
(4)
,
Anna Rita Cantelmo
(1)
1
Institut Pasteur de Lille
2 LIRIC - Lille Inflammation Research International Center - U 995
3 PHYCELL - Laboratoire de Physiologie Cellulaire - U 1003
4 CANTHER - Hétérogénéité, Plasticité et Résistance aux Thérapies des Cancers = Cancer Heterogeneity, Plasticity and Resistance to Therapies - UMR 9020 - U 1277
2 LIRIC - Lille Inflammation Research International Center - U 995
3 PHYCELL - Laboratoire de Physiologie Cellulaire - U 1003
4 CANTHER - Hétérogénéité, Plasticité et Résistance aux Thérapies des Cancers = Cancer Heterogeneity, Plasticity and Resistance to Therapies - UMR 9020 - U 1277
G. Chinigò
- Fonction : Auteur
J. Goveia
- Fonction : Auteur
A. Beatovic
- Fonction : Auteur
J. van Kerckhove
- Fonction : Auteur
F. S. Angulo
- Fonction : Auteur
M. Vedelago
- Fonction : Auteur
A. Errerd
- Fonction : Auteur
L. Treps
- Fonction : Auteur
H. C. Delgado de la Herrán
- Fonction : Auteur
M. Chamlali
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1216043
- ORCID : 0000-0002-9942-1424
- IdRef : 267021488
C. Dejos
- Fonction : Auteur
V. N. S. Garikipati
- Fonction : Auteur
D. Tomar
- Fonction : Auteur
H. Yin
- Fonction : Auteur
H. Fukui
- Fonction : Auteur
S. Vinckier
- Fonction : Auteur
A. Stolte
- Fonction : Auteur
L. C. Conradi
- Fonction : Auteur
F. Infanti
- Fonction : Auteur
E. Zeisberg
- Fonction : Auteur
Y. Luo
- Fonction : Auteur
L. Lin
- Fonction : Auteur
J. Pickering
- Fonction : Auteur
R. Kishore
- Fonction : Auteur
M. Madesh
- Fonction : Auteur
David Dombrowicz
- Fonction : Auteur
- PersonId : 735724
- IdHAL : david-dombrowicz
- ORCID : 0000-0002-0485-8923
- IdRef : 126081999
F. Perocchi
- Fonction : Auteur
A. F. Pla
- Fonction : Auteur
Dimitra Gkika
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1121984
- IdHAL : dimitra-gkika
Résumé
Endothelial cells (ECs) are highly plastic, capable of differentiating into various cell types. Endothelial-to-mesenchymal transition (EndMT) is crucial during embryonic development and contributes substantially to vascular dysfunction in many cardiovascular diseases (CVDs). While targeting EndMT holds therapeutic promise, understanding its mechanisms and modulating its pathways remain challenging. Using single-cell RNA sequencing on three in vitro EndMT models, we identified conserved gene signatures. We validated original regulators in vitro and in vivo during embryonic heart development and peripheral artery disease. EndMT induction led to global expression changes in all EC subtypes rather than in mesenchymal clusters. We identified mitochondrial calcium uptake as a key driver of EndMT; inhibiting mitochondrial calcium uniporter (MCU) prevented EndMT in vitro, and conditional Mcu deletion in ECs blocked mesenchymal activation in a hind limb ischemia model. Tissues from patients with critical limb ischemia with EndMT features exhibited significantly elevated endothelial MCU. These findings highlight MCU as a regulator of EndMT and a potential therapeutic target.